巨大怪物主要指Tank和Witch这两种具有极高威胁的特殊感染者。它们不仅拥有远超普通感染者的生命值和攻击力，还具备独特的行动模式与攻击方式，是玩家在战役中需要重点应对的挑战。Tank体型庞大，通体呈灰白色，肌肉发达且移动速度较快，能轻易击飞幸存者或投掷石块造成范围伤害；Witch则表现为蜷缩哭泣的女性形象，受到惊扰后会进入狂暴状态，以极快速度追击目标并造成致命伤害。
Tank通常出现在战役后期或高难度关卡中，其攻击方式包括近战挥拳和远程投掷石块。挥拳可击退多名幸存者并造成重伤，而石块投掷则需玩家通过走位躲避。对抗Tank时需保持团队分散站位，利用燃烧瓶或爆炸物持续消耗其生命值，同时避免被逼入狭窄区域。Witch的触发机制更为特殊，其常态下处于被动状态，但强光照射、近距离接触或枪械射击均可能激怒她。一旦被Witch锁定，幸存者几乎无法逃脱，因此建议团队提前规划绕行路线或使用狙击武器远距离击杀。
除Tank和Witch外，游戏还存在部分变种巨大怪物，如穿着赛车服的堕落幸存者或防暴警察形态的特殊感染者。这些敌人虽未被明确归类为巨大怪物，但其防御力与攻击模式同样具有显著威胁。堕落幸存者血量极高且具备防火特性，需集中火力攻击头部；防暴感染者正面护甲可抵挡大部分伤害，需通过绕后或近战武器打击其背部弱点。这些敌人的出现往往与特定地图机制相关，熟悉其行动规律是降低团队损耗的关键。
针对巨大怪物的战术核心在于资源管理与环境利用。燃烧弹和胆汁罐可有效延缓Tank行动，而土制炸弹则能打断Witch的追击。场景中的油桶、煤气罐等爆炸物可被引爆以造成额外伤害，但需注意避免误伤队友。在高难度模式下，巨大怪物的出现频率和强度会显著提升，更需合理分配医疗物资与弹药储备，优先处理威胁度最高的目标。
从游戏设计角度看，巨大怪物的存在强化了团队协作的必要性。单独对抗Tank或Witch极易导致团灭，而分工明确的队伍能通过火力压制、障碍物阻挡和及时救援化解危机。部分地图还设置了固定机枪位或高地地形，合理利用这些优势点位可大幅降低战斗难度。巨大怪物的行为模式存在一定随机性，例如Tank可能突然改变追击目标，Witch的巡逻路径也会动态调整，这要求玩家始终保持警惕并灵活调整策略。
